中國網/中國發展門戶網訊 納米酶是為數不多的由中國科學家發現的新領域。從新現象的發現，到新技術的發明及新產業的孕育，我國在納米酶領域始終處于領先位置。例如，原創地提出納米酶的新概念、建立表征催化活性的方法；制定納米酶術語國家標準及相關的催化活性國家和國際標準；出版《納米酶學》英文專著；將化學催化與酶催化的原理有機融合，創造了催化活性接近或超越天然酶的單原子納米酶；2018年首個納米酶產品完成了臨床驗證，獲批我國醫療器械注冊證并進行了產業轉化。近年來逐漸突破工業級規模化生產瓶頸，標志著納米酶已經從科學研究、技術發明到產業化的完整閉環。為了更好地推動納米酶領域的發展，拓展對納米酶的認識，本文回顧納米酶發現，分析凝練納米酶的學科特點及其知識結構，綜述了納米酶的應用，并展望了未來的發展趨勢。
納米酶的發現
在納米尺度上，物質會表現出別樣的性質，例如，小尺寸效應、比表面積效應和量子效應等。這些性質使得納米材料在物理學、化學、生物學、信息和材料學等領域展現出獨特的價值。例如，蝴蝶翅膀表面獨特的納米結構導致的彩色效應，隱形飛機涂層納米結構賦予的“吸收聲波”效應。隨著納米技術的高速發展，人們逐漸開始利用物質在納米尺度的特殊效應，研究與操縱物質，以開發新的材料、裝置和性能。例如，2023年諾貝爾化學獎被授予Moungi G. Bawendi、Louis E. Brus和Alexey I. Ekimov 3位科學家，以表彰他們在“發現和合成量子點”方面的科學貢獻。由于量子效應，量子點的顏色呈現出典型的納米尺度效應，在顯示屏、柔性電子產品、微型傳感器、超薄太陽能電池等領域有很好的應用前景。
自20世紀90年代以來，有研究發現某些納米材料具有類酶催化的功能，但最開始并沒有引起科學界較多的關注。2007年，閻錫蘊團隊報道了一種新的納米效應，既納米粒子Fe3O4具有辣根過氧化物酶的催化活性，見（圖1a）。團隊從酶學催化和動力學角度闡釋了無機納米材料的酶學特性，并將其命名為“納米酶”。納米酶的催化活性與其尺寸大小有關：相同質量下，納米顆粒越小，整體催化效率越高，見（圖1b）。由此發現納米材料的“小尺寸效應”正是納米科學領域研究的關鍵科學問題。
納米酶的發現并不是計劃的產物，而是具有很強的偶然性。長期以來，閻錫蘊團隊一直致力于腫瘤免疫學研究。在探索腫瘤診斷新方法時，研究人員引用了納米技術，將識別腫瘤的抗體與Fe3O4納米顆粒結合，以實現對抗原的磁力富集檢測。然而實驗結果出乎意料，原本陰性對照組中的納米粒子，竟然與酶的底物反應，并產生如同天然酶一樣的產物。最初，研究人員以為是實驗過程中的某種污染導致。經過反復驗證，最終證實這種類似天然酶的催化反應的確是來自于無機納米材料本身，即Fe3O4納米顆粒自身具有類似于辣根過氧化物酶的性質。在證明其普遍規律之后，研究人員將這種奇特的納米生物效應命名為納米酶。
納米酶是一種新型模擬酶，不同于天然酶、傳統的小分子模擬酶和化學催化劑。研究發現納米酶的催化反應處于納米粒子的表面，不是從中釋放的鐵離子所致。它的催化是由特定原子組成的納米結構介導的，與天然酶催化活性中心的結構更為相似。另外，納米酶催化的是天然酶的底物，其酶促反應動力學和催化機制與天然酶相似，對底物具有選擇結合能力，而且能夠作為天然酶的替代品，用于人類健康。與此同時，納米酶的出現使人們對納米效應的認知從物理學、化學拓展到生物學。納米酶同時也豐富了納米生物學的內涵，使該領域研究人員從研究“生物與納米材料”相互作用，發展到研究納米材料自身潛在的生物學效應，為納米生物學開啟了新的研究方向。
納米酶的問世，在宏觀層面上進一步打破了有機生物物質與無機材料之間的界限，拓展了人類對于自然和生命本源的認知范疇；在微觀層面上對于人工酶和模擬酶的認識也更為深入，豐富了其設計優化的手段和方法。隨后，國內外很多實驗室陸續發現其他多種納米材料具有類酶活性。2013年汪爾康團隊以《納米酶：新一代人工酶》為題發表長篇綜述，引入“nanozymes”一詞，引發了更多關注。納米酶研究經過最初10余年的平靜期之后，當前已經進入了高速發展期，2000—2023年納米酶核心領域年發文量超過1600篇，年均增長率一直處于較高水平（圖2）。
隨著研究的深入，科學家逐步發掘出納米酶的新特性。2020年，赫榮喬團隊發現鹽酸胍（GuHCl）能夠作為Fe3O4納米酶的可逆抑制劑（圖1c）。GuHCl與H2O2競爭性結合Fe3O4納米酶，從而抑制Fe3O4納米酶的過氧化物酶活性。2022年，張連兵團隊設計合成了一種基于錳納米金屬有機骨架材料（nMnBTC）的新型適冷納米酶，其在0℃—45℃下均表現出比其他模擬酶更好的類氧化酶活性，并且在—20℃環境下滅活流感病毒（圖1d）。適冷納米酶研究開辟了納米酶在低溫領域的生物醫學應用新道路，也為納米酶催化機制研究開辟了新的方向。
目前世界范圍內已有50多個國家的400多個實驗室正在開展納米酶相關領域的研究工作。在國際學術大會上，納米酶研究領域也迎來越來越多的同行。圖3展現了納米酶研究中的國際合作網絡。從目前來看國際上納米酶研究形成了3個主要的合作群：綠色的合作群由中國主導，包含美國、中東等多個國家或地區；紅色的合作群主要是由歐洲國家和印度構成；藍色的合作群由韓國、日本、澳大利亞和中國臺灣等構成。除此之外，以新加坡（紫色）為主導的合作國家較為集中于上述3類合作群，且不同合作群之間也有比較緊密的合作關系。
納米酶的學科內涵
納米酶的發展歷史并不長，但經過眾多學者的努力，納米酶的學科框架已經初步形成。無論是基礎科學問題，還是應用場景，以及相應的學科建制，都顯現出納米酶學科的體系化建設初見端倪。
酶的簡要發展歷程
生物體內各種各樣的酶在諸多因素的調控下，進行新陳代謝并行使著生物與化學催化的功能。有關酶的催化研究領域已經形成為生物化學的一門重要分支學科。例如，在幾千年前，我國已經出現了利用酶和發酵法釀酒、制醋、醬和飴糖等技術，但酶的研究歷史并不長。歐洲在19世紀對釀酒發酵過程進行了大量的研究。1833年，Anselme Payen和Jean-François Persoz通過酒精沉淀法在麥芽的水抽提物中得到了淀粉糖化酶，并指出其催化特性和不穩定性。直到1897年，Eduard Büchner用石英砂磨碎酵母細胞，制備了不含酵母細胞的抽提液，說明發酵的生物化學過程并不依賴于完整的細胞，而是酶作用的化學本質，自此便翻開了現代酶學與生物化學的新篇章。1926年，尿素酶晶體由James B. Sumner團隊分離獲得，酶是蛋白質的觀點和論據被首次提出；1982年，Thomas R. Cech等發現了具有催化功能的RNA——核酶，開辟了酶學研究的新領域。酶的簡要發展過程見圖4。
隨著酶學研究的不斷深入，人們發現，酶對于生命體是如此重要，正常生命活動離不開以酶為核心驅動的各類生化反應。酶被廣泛應用于制藥、食品制造、分析化驗、生物工程、紡織、造紙、皮革制瑜伽教室造、飼料加工等行業，也是合成生物學、納米生物學等前沿交叉領域和技術體系的核心“元件”。
酶是大自然給予人類的饋贈。然而天然生物酶在生物體內的含量不高，不能大量獲得，價格也比較昂貴，更關鍵的是天然生物酶的穩定性較差，對環境條件高度敏感，酸堿度或溫度的較小變化都容易失去活性。因此，研究制備低成本、高穩定性、適用條件寬泛的人工模擬酶日益重要，在此背景下，納米酶作為一個學科領域應運而生。
從學科形成的條件來看，納米酶的學科建制已經初步形成。經過20年的努力，納米酶已經被學術界乃至社會所認可：納米酶被收入《中國大百科全書》；國際知名學術時租空間期刊Advanced Materials、Small等還為納米酶開辟了專欄或專刊；Springer出版社出版了英文專著《納米酶學》；納米酶被國家重點研發計劃等資助；中國科學院、河南省分別設立了納米酶工程實驗室和中原納米酶實驗室；中國生物物理學會成立納米酶分會；鄭州大學設立納米酶催化醫學河南省重點學科。
納米酶的學科特點
納米酶，是一類能夠在溫和或極端條件下催化酶的底物并遵循酶動力學（如米氏方程）將其轉化為產物的納米材料。從最早發現金屬氧化物，后來拓展到金屬類，甚至到現在金屬有機雜化，以及多肽蛋白聚集體，已報道的納米酶大概有1 100多種。納米酶的基本特征是靠納米結構組裝形成，不像天然酶靠折疊形成，產生活性的機制不一樣。
納米酶提供了融合物質科學與生命科學的另一個選項，進一步拓展了對于生命起源問題的認識。過氧化物納米酶是最初發現的一類納米酶，根據國際生物化學和分子生物學協會（IUBMB）對天然酶的分類方式，納米酶的催化類型目前已經擴展到了氧化還原酶、水解酶、裂合酶、異構酶和連接酶等五大類。其中，有2類納米酶（超氧化物歧化納米酶、過氧化物納小樹屋米酶）的催化活性已接近甚至超越了相對應的天然酶。與此同時，得益于無機材料的納米效應，納米酶作為一類獨特的催化劑，其催化效率較高，結構比較穩定，適用條件比較寬泛，不僅包括溫和的生理條件，還包括極端環境。納米酶還被國際純粹與應用化學聯合會（IUPAC）列入2022年“全球十大新技術”，其原因就在于納米酶“結合天然和人工催化的力量”。納米酶目前被認為是一類新的功能材料，它既有納米材料的理化特性和光電磁特性，還有獨特的類酶催化活性。比時租空間較巧合的是，這些理化特性有可能會調控催化活性，使得納米酶跟傳統的小分子模擬酶區別開來，它有比較好的穩定性、耐高溫、低溫、耐酸堿、活性可調，因此受到了廣泛關注。
從知識體系的角度來看，納米酶的學科特點主要表現為：
學科交叉。納米酶是納米材料理化性質與類酶效應的完美結合，涉及的知識基礎包括物理學、化學、納米科技、生物醫學、藥學、材料學等諸多學科，應用范圍橫跨化工、食品、醫藥、環境等多個行業。例如，文獻作為納米酶的里程碑節點，首次從酶學視角研究無機納米材料，主要作者的學科背景包括了生命科學和醫學、納米材料、物理化學和酶學等，充分體現了交叉性。
應用導向。需求的拉動作用是納米酶發展的核心動力。通過文獻計量研究發現，隨著納米酶影響力的不斷擴大，該領域研究從氧化鐵、金納米粒子延伸到金屬有機骨架、碳點等材料，從過氧化物酶擴展到水解酶、裂解酶等類酶活性，從生物傳感拓展到抗菌、抗氧化、聲動力治療腫瘤、環境整治等應用。這些前沿主題很好地反映了納米酶的應用方向。
開放性。作為一個交叉學科的產物，納米酶的提出，無論是對于人工模擬酶的催化機制，還是對納米材料的生物效應，都會拓展新的發展空間。例如，Fe3O4納米顆粒兼具過氧化物酶和超順磁活性，納米熒光顆粒形態的硫化鎘（CdS）材料除了具有催化活性外，還具備穩定的光學性能。因此，納米酶也可以被視為是一種整合性的多功能分子。如何把納米酶的物理學、化學特性與其催化活性有機結合起來，創造出更多奇妙的新功能，是未來研究的重要方向。盡管很多納米酶沒有表現出與酶的一些結構或功能相似性，但是納米酶對于描述催化納米材料在生物系統中的功能和設計功能性酶替代品很有價值。納米酶將會有力地推動納米技術與生物學之間的交流，帶來新的思想和學術熱情。
納米酶的知識結構
學科都有其基本結構，隨著學科的發展，學科結構處于不斷變化之中，任何與該學科有聯系的事實、論據、觀念、概念等都可以不斷被納入該學科結構之內。厘清知識體系自身結構及其與應用技術領域邏輯的相互關系，對學科發展至關重要。從納米酶的知識結構來看，主要有基礎理論、理性設計、技術方法、應用研究4個方面（圖5）。未來圍繞這4個方面的內容，科學共同體及相關人員通過不斷努力，將納米酶打造成極具影響力的新興學科。
基礎理論。研究納米酶各類型催化的機理問題，闡釋納米酶尺度效應與特異催化功能之間的相互關系，挖掘新型的納米材料并研究、總結其催化特性，從微小粒子角度和納米尺度剖析還原納米酶完整的催化過程，以及其酶學動力學和熱力學機制，建立起完善、成熟的納米酶催化理論體系。基礎理論是納米酶學科的核心，決定著未來發展的深度與廣度，也可以拓展對一些基礎科學問題的認識。
理性設計。如何開發有效策略實現高性能納米酶的設計是納米酶研究領域的核心問題。主要包括2個方面：利用結構生物學的方法進一步提高其催化活性，重點關注納米酶各組成元件之間的構效關系，例如納米酶的顆粒尺寸、組分、界面與晶面、形貌、修飾等；借鑒仿生生物學的思路模擬天然酶催化活性中心的構象結構，包括其周圍微環境中的氨基酸分子、輔酶、輔基和輔因子等以改善其催化活性。此外，探究納米顆粒在生物體內的代謝途徑，關注納米酶生物相容性及量化研究，可以拓展對納米酶體內行為的認識和理解，對于各類型納米酶的設計組裝見證與優化具有顯著促進作用，同時能夠充分發揮納米酶及其相關技術在疾病診療領域的巨大潛力。
技術方法。目前制備納米酶的方法主要包括物理合成法、化學合成法和生物合成法。雖然納米酶的制備取得了一些成果，但其合成方式在實際生產中仍存在許多需要解決的問題，主要體現在：如何在工業化生產中解決納米酶容易被氧化、吸濕和團聚問題？納米酶活性發生變化的機理及其在制備中的動力學和熱力學過程仍需深入研究；納米酶合成及工程化如何更加綠色？同時，為了更好地探討納米酶結時租場地構與性能間復雜的相互關系，在納米尺度和原子尺度上發展原位、實時、動態的表征技術十分重要。此外，理論計算研究及高通量篩選、機器學習等方法，在預測和模擬納米酶催化反應機制和過程方面具有重要的借鑒意義；模塊化計算與質量可控制備、納米酶結構形貌的精確控制等技術方法，對于納米酶的優化設計也十分關鍵。
應用研究。早期納米酶主要應用在體外診斷和檢測，以及環境監測和治理方面，近年來開始向體內診療領域等應用場景延伸。通過對納米酶的理性設計和催化機制的深入了解，相關研究帶動了納米材料的研制，并且拓展了納米材料的應用范圍，這些材料在環境治理、極端條件化學合成、疾病治療等領域都具有巨大的應用前景。
納米酶的主要應用
納米酶之所以受到廣泛關注，主要是因為它突破了天然酶易失活、不穩定、成本高等瓶頸，同時融合了獨特的納米效應和功能，對諸多領域和行業都有可能帶來革命性的技術創新或更新，因而具有廣泛的轉化應用前景。此外，納米酶已經顯示出良家教場地好的生物相容性，這確保了在醫療保健應用中的安全集成，包括生物成像和病原體檢測。
檢測與診斷
分析診斷是納米酶主要的應用方向之一，相關研究在整個納米酶領域中的占比超過50%。鑒于其高穩定性和低成本特性，納米酶特別適用于檢測診斷體系，以及作為催化放大信號的關鍵材料，取代天然酶如辣根過氧化物酶用于免疫分析檢測和傳感檢測。
納米酶催化放大信號主要基于其過氧化物酶等活性，催化產生的信號包括顯色（底物如TMB、DAB等）、熒光、化學發光及電化學信號等，應用于酶聯免疫分析、免疫組化、試紙條、生物傳感器等技術，檢測范圍包括生化小分子如葡萄糖、尿酸等，多種腫瘤、神經、心腦血管等疾病標志物，以及抗原/抗體、病毒、細菌等。以納米酶取代天然酶或直接作為核心檢測元件，不僅能顯著提高檢測靈敏度，還能延長器件的壽命，降低成本。例如，納米酶試紙條技術，以納米酶取代膠體金，提高檢測靈敏度10—100倍，該技術率先在2018年獲得醫療器械注冊證書，目前在公安部推廣試用；得益于納米酶的高穩定性，可以用于植入式或可穿戴式血糖等生化指標的實時檢測。
催化醫學
納米酶有望推動酶催化技術在臨床疾病治療的廣泛應用。受限于天然酶的易降解、不穩定、易產生免疫原性等不足，酶催化技術并沒有如同抗體一樣廣泛用于疾病治療。盡管人們早就知道酶與多種新陳代謝活動和病理發生發展密切相關，并且已經發現超過6000余種，但是實際用于醫學疾病治療的酶類僅有40余種。如果能夠克服天然酶的瓶頸，酶催化技術可能帶來新的疾病療法，區別于化學小分子、抗體、細胞因子、細胞等藥物的機制，通過催化生化底物調控代謝途徑或產生藥物，能夠以極低濃度催化放大治療效果，具有“四兩撥千斤”的功效。
基于當前納米酶的氧化還原酶類、水解酶類等活性，納米酶不僅可以直接調控氧化還原代謝來治療或改善疾病，還能自身或與天然酶結合進行級聯反應提升治療效果，同時納米酶具有的光電磁等多種納米效應進一步協同增強治療效率，實現靶向、響應、可控、多功能診療一體化的疾病診療策略。
當前，研究人員在納米酶催化醫學領域，包括腫瘤催化治療、催化抗菌、心腦血管疾病防治、抗炎等方向開展了大量的研究。其中基于催化抗菌提出了納米酶抗生素（nanozybiotics），為解決細菌耐藥提供新策略。基于氧化鐵納米酶抗菌防齲的工作在2023年進入人體臨床研究階段。此外，阿爾茲海默病Heme-Aβ 復合體顯示過氧化物酶活性。人腦中存在磁鐵礦，納米酶可能通過類酶活性參與阿爾茨海默病等重大疾病的發生，使其成為潛在的疾病治療新靶點。
農業與食品加工
納米酶在植物培養、動物養殖方面具有重要的應用前景。基于其氧化還原活性，納米酶可以促進植物抗逆。例如，促進種子出芽、固氮或光合作用。其殺菌性能用于替代抗生素。例如，防治沙門氏菌感染、滅活禽流感病毒。納米酶還可以用于檢測農藥殘留和降解農藥和毒素。納米酶氧化分解能力還有可能用于農田秸稈降解，尤其是低溫條件下分解纖維，為秸稈綜合利用提供了有效的新思路。
此外，在食品加工和保鮮、質控方面，納米酶也具有巨大的應用前景。例如，可以防止或消除食品中的各類微生物及外界光照、溫度、濕度等多種因素對食品的潛在不良影響，以確保食品安全等。
環境、能源與化工
納米酶在環境監測和治理方面具有巨大的應用前景。基于納米酶的傳感檢測技術可以監測環境中有害物質，如雙氧水、酸雨、重金屬、抗生素等。同時納米酶降解技術可以有效降解清除這些有害物質。尤其是，對于水中有機污染物的降解和清除，相比于傳統的化學降解如芬頓催化，以及微生物分解，納米酶技術更具優勢，不僅適應低溫等極端環境，同時可回收反復利用。
在能源領域，納米酶也蓄勢待發，不僅可用于開發生物燃料電池，還可以作為催化劑介導清潔能源的制備。在化工生產中，對于有些天然酶所介導的關鍵的反應步驟，納米酶具有成本低、穩定性高和極強的環境適應性等優勢，因而可以取代天然酶提高化工生產效率和降低成本。
生物安全與防護
生物安全與防護逐漸受到重視，尤其是新冠疫情之后，已經上升到國家戰略層面。針對細菌病毒等潛在危害，需要開發新的綠色洗消和防護技術。納米酶介導的催化殺菌、滅活病毒和降解毒物等技術有助于開發新型安全與防護策略。例如，整合到口罩或防護服中，作為關鍵材料添加到新風過濾膜中；海洋防污中作為涂料涂敷于輪船表面，防止海洋微生物的粘附生長。
納米酶的發展展望
由于納米酶是人工制造的，可以按需設計，因此它們在穩定性、可回收性和成本方面具有優勢。為此，納米酶未來研究方向主要集中在3個方面：研究納米酶催化特點，闡明催化規律；針對實際應用中的痛點，解決實際問題；拓展深化對生命起源等自然科學領域重大科學問題的理解。
深入理解催化機制和獨特性
納米酶兼具天然酶催化和化學催化的優勢于一體，跟這2種傳統的催化方式既有相似的部分，也具有自身獨特的地方。未來關于納米酶的研究，不僅需要提升催化效率和選擇性以及拓展活性類型，還需要進一步挖掘納米酶的獨特性能，從物理學和化學層面闡明納米酶催化的本征規律，尤其是內部納米結構與表面催化之間的內在關系。例如，納米酶介導的低溫催化、光電磁對催化活性的調控、多酶級聯催化，這些特性顯著區別于酶催化和化學催化，現有的理論和方法不能解釋這些現象。聚焦這些基礎問題有望進一步認識納米酶催化的規律，拓展酶催化和化學催化的邊界。
發展需求驅動的轉化應用
納米酶不僅可能取代天然酶的應用，還能結合自身多功能性拓展新的應用，尤其是在不友好的環境中天然酶無法發揮作用的場景。納米酶作為一類新材料應用領域廣泛，但是實驗室研制的納米酶樣品無法直接使用，需要與實際需求密切結合，優化改進后才能轉化應用。因此，需要介入工程理念，從實際需求角度進一步理性設計和改造納米酶，針對不同的應用建立相應的小試—中試—規模化生產工藝路線，從產品性能、規模、成本等方面建立質控標準。此外，納米酶相關的國家、國際和行業標準也需要同步建立和完善，用于指導納米酶產品的開發和研制。
納米酶與生命起源
生命起源是自然科學領域重大科學問題之一，納米酶作為無機與有機之間的橋梁分子，有可能在生命起源過程中扮演重要的作用。當前生命起源存在多種假說，但是每個假說都只解釋無機到有機，生物大分子到生物體形成過程中的一個階段，尚缺乏能夠將這些階段串聯起來的關鍵物質。最近，研究人員提出納米酶貫穿生命起源全過程的假說，原因是在地球火山口、海底及太空隕石中都存在鐵硫等形成的納米顆粒，極可能具有納米酶的催化屬性，起著“無中生有”的作用；同時，研究人員還發現一些細菌或古細菌中也發現具有無機納米酶顆粒，后者具有催化功能，調控氧化還原水平，并與原核與真核蛋白-金屬酶系統進化存在聯系。此外，生物體內一些多肽或蛋白聚集形成的納米物質也展現出納米酶催化特性，可能與多種疾病的發生發展密切相關。這些自然或生物體內的納米酶有可能為生命起源提供新的信息，也將進一步拓展生物催化劑概念。例如，除了蛋白質與核酸之外，自然界可能還有另外一種形式的生物催化劑，那就是納米酶。
致謝感謝汪爾康院士和董紹俊院士對本文的指導和修改。
（作者：杜鵬、焦健，中國科學院科技戰略咨詢研究院；高利增、范克龍、閻錫蘊，中國科學院生物物理研究所中國科學院納米酶工程實驗室 中原納米酶實驗室鄭 鄭州大學基礎醫學院納米酶醫學研究中心。《中國科學院院刊》供稿）